I ricercatori della Casa Sollievo della Sofferenza: identificano l’origine della malattia di Huntington

A partire dal 1872 – anno in cui fu descritta per la prima volta da George Huntington la storia, l’eziologia e la manifestazione clinica della malattia che porta il suo nome – la patologia si è concentrata prevalentemente sulle popolazioni europee e nord-americane che si definiscono caucasiche. Molto poco si è saputo, finora, della malattia nelle popolazioni del continente africano e del Medio Oriente.

Grazie alla ricostruzione genealogica e genetica del più esteso campione medio orientale ad oggi conosciuto, è stato possibile – per la prima volta – determinare che la malattia di Huntington, in una specifica area del Medio Oriente, ha per la gran parte un’origine africana e non europea, per di più associata al più elevato numero di casi di malattia ad insorgenza giovanile mai descritto prima.

Nel 2013 la Fondazione Lega Italiana Ricerca Huntington (LIRH) è stata contattata da una famiglia di Muscat, capitale del Sultanato dell’Oman, alla disperata ricerca di informazioni sull’esistenza di possibili cure per la malattia di Huntington, praticamente sconosciuta ai medici e alle istituzioni locali. Quella famiglia presentava un altissimo numero di matrimoni inter-familiari. Lo studio – condotto tra Agosto 2013 e Marzo 2019 – ha avuto ad oggetto un campione composto da 302 individui della stessa famiglia, la cui storia familiare e genetica è stata ricostruita andando indietro di 8 generazioni.

Si è provveduto alla ricostruzione del pedigree attraverso interviste one-to-one con tutti i singoli membri della famiglia ancora in vita. Di questi, si è poi proceduto all’analisi genetica sul DNA da campioni di sangue, che sono stati analizzati in parallelo sia dal National Genetic Centre (NGC), Ospedale di riferimento del Ministry of Health in Oman, che dalla Genetica Medica di Casa Sollievo della Sofferenza, per identificare la lunghezza del tratto mutato (CAG). L’analisi genetica di piccole variazioni del DNA nel gene dell’huntingtina (HTT), i cosiddetti Single Nucleotide Polymorphisms (SNP), è stata eseguita dal Center for Molecular Medicine and Therapeutics (CMMT), University of British Columbia, Vancouver (Canada). In questo modo, insieme alla ricostruzione genealogica si è risaliti all’origine genetica del primo individuo ammalato che era residente in Africa nel 1800.

Come nell’800 famiglie dall’Europa sono emigrate in nord-America (area di Boston e New York, descrizione di George Huntington del 1872) ed in sud-America (area del Venezuela, identificazione del gene grazie agli studi di Nancy Wexler nel 1993), così, negli stessi anni, dall’Africa sub-equatoriale una famiglia ha portato con sé la malattia fino al Medio Oriente.

Praticamente, grazie a questo studio, viene alla luce l’altro volto, finora sconosciuto, della storia della malattia di Huntington. La popolazione medio-orientale, descritta per la prima volta, manifesta una insorgenza della malattia più precoce, una mutazione più tossica ed un numero maggiore di casi ad insorgenza giovanile di qualsiasi altra parte del mondo. Questa conclusione è stata possibile grazie al confronto con un alto numero di pazienti presenti nella banca dati di LIRH ed di ENROLL-HD cui LIRH partecipa da anni con una delle più alte casistiche al mondo.

Questi risultati aprono un’importante finestra sulla conoscenza e inducono riflessioni sul futuro: l’analisi conferma che nella storia umana diverse mutazioni che causano malattie rare sono sorte spontaneamente e in maniera indipendente in diverse aree geografiche del mondo e si sono poi spostate con i flussi migratori. La domanda è: questo fenomeno può influire sulla frequenza della malattia di Huntington, sulla sua severità e sulle sue manifestazioni cliniche atipiche (es. malattia ad insorgenza giovanile) a livello mondiale?

L’esistenza delle diverse caratteristiche genetiche, i cosiddetti aplotipi che sono come delle vere e proprie impronte digitali genetiche, in diverse popolazioni di pazienti potrebbe avere un impatto significativo sullo sviluppo di nuove terapie genetiche, come quelle allele-specifico con gli oligonucleotidi anti-senso (ASO): attualmente, infatti, le tecniche di HTT lowering (impropriamente definito “silenziamento” genico) mirate alla proteina mutata sono dirette contro gli aplotipi più comuni, presenti nelle popolazioni caucasiche. Ciò fa pensare che le terapie non selettive (anti-senso o farmacologiche) potrebbero rappresentare una risorsa importante per il futuro dei pazienti di questa ed in altre parti del mondo.

Ancora una volta, è stato possibile aumentare la conoscenza della malattia di Huntington grazie al contributo dei pazienti, che hanno messo a disposizione della ricerca il loro tempo e i loro campioni biologici. Non solo, quei pazienti si sono costituiti in associazione con il nome di Oman’s Huntignton Disease Association, che collabora strettamente con la Fondazione Lega Italiana Ricerca Huntington, da cui tutto è partito.

Il lavoro è stato condotto da un team internazionale coordinato da Ferdinando Squitieri, responsabile dell’Unità Ricerca e Cura Huntington e Malattie Rare dell’IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza e direttore scientifico della Fondazione LIRH ed ha coinvolto ricercatori da Italia, Germania, Sud-Africa, Sultanato dell’Oman e Canada. “È un successo storico che accende una luce su un’area del mondo che era, per la malattia di Huntington, da sempre al buio”, afferma Ferdinando Squitieri.

Lo studio è stato appena pubblicato sul Nature journal “Genetics in Medicine” – il giornale ufficiale dell’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) – e apre una nuova, importante finestra sulla conoscenza e sui possibili risvolti terapeutici nella malattia di Huntington.

La malattia di Huntington

La malattia di Huntington è una malattia rara, genetica, ereditaria, neurodegenerativa che provoca disturbi del comportamento, declino delle facoltà cognitive e disordini del movimento. Ad oggi, è possibile prevederne l’insorgenza attraverso un test genetico, ma non è ancora possibile prevenirla. Attualmente, sono disponibili solo trattamenti sintomatici. Le sperimentazioni in corso mirano, prevalentemente, a colpire la causa genetica della malattia.

La Fondazione Lega Italiana Ricerca Huntington (LIRH)

La Fondazione Lega Italiana Ricerca Huntington (LIRH) è l’unica organizzazione italiana completamente dedicata all’assistenza, alla ricerca e alla conoscenza della malattia di Huntington e della variante giovanile, più rara e più severa. Fa parte dei principali network internazionali rivolti all’assistenza e alla ricerca su questa grave malattia rara.

Fonte https://www.operapadrepio.it/it/